Упершыню ЛСД быў сінтэзаваны швейцарскім хімікам Альбертам Хофманам у 1938 годзе з лізергінавай кіслаты з выкарыстаннем зерневых грыбоў у спробе распрацаваць новы аналептык. Хофман выявіў яго сумнавядомы эфект пасля таго, як ненаўмысна ўвабраў праз скуру адносна вялікую колькасць. Пасля ЛСД выклікаў выключную цікавасць у псіхіятрыі ў 1950-х і пачатку 1960-х гадоў, калі Сандоз распаўсюджваў яго сярод даследчыкаў у спробе знайсці прымяненне на рынку.
Псіхатэрапія з дапамогай ЛСД практыкавалася ў 1950-х і 1960-х гадах псіхіятрамі з шматспадзеўнымі вынікамі ў лячэнні такіх захворванняў, як алкагалізм. ЛСД і іншыя псіхадэлікі ў далейшым сталі сінонімамі контркультурнага руху, што прывяло да таго, што ЛСД стаў разглядацца як пагроза для амерыканскай адміністрацыі, і ў 1968 годзе ён быў уключаны ў спіс рэчываў I.
